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| 武漢新型病毒的宿主到底是什么？蛇\蝙蝠\鼠\水貂？ |
日前，武漢新型冠狀病毒所導致的疫情加劇，國家衛健委已經將這種新型肺炎納入乙類傳染病并啟動了甲類防控。在關心如何防控時，人們還在追問這個病毒的溯源動物，即究竟是什么動物傳染給人的？
1月22日，醫學病毒學雜志《 Journal of Medical Virology 》在線發表了來自中國北京大學等五個單位的研究人員的題為 “在刺突糖蛋白基因里的重源重組可能加速新發現的冠狀病毒從蛇到人的跨種傳播（Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross‐species transmission from snake to human）” 的學術論文。
論文中，作者總結道：“我們用編碼子使用偏向的方法對基因序列的分析結果首次顯示蛇最有可能是武漢新型冠狀病毒的動物宿主 （In summary, results derived from our sequence analysis suggest for the first time that snake is the most likely wildlife animal reservoir for the 2019-nCoV based on their similar codon usage bias. ）”
該論文的發表注定是個吸引眼球的大新聞，因為科學家第一次就此問題給出答案，只是這個答案讓人感到非常意外。
大家知道，和其它兩個導致病毒性肺炎的冠狀病毒（SARS和MERS病毒）一樣，武漢新型冠狀病毒的原始宿主也是蝙蝠。但這些病毒很可能不是直接從蝙蝠傳給人的，而是蝙蝠先把病毒傳給一種動物，然后這種動物再把病毒傳給人，這個在中間起到關鍵作用的動物也叫中間宿主。比如，SARS病毒的中間宿主是果子貍，而MERS病毒的中間宿主是駱駝。
大家知道，蝙蝠是哺乳動物，果子貍和駱駝也是哺乳動物，人也同樣是哺乳動物。也就是說，SARS和MERS病毒的傳遞是在哺乳動物之間進行的。但蛇不是哺乳動物，而是爬行類。所以這篇論文提到蛇，的確是一個讓人意外的結論。
好比一個人從武漢出發去北京，如果中間必須轉一次車，他最合理的選擇是在武漢到北京之間的一站，比如鄭州。但如果有人建議他到貴陽去轉車，就會讓人感到意外了。
當然，這并不是說蛇是武漢新型病毒的中間宿主就完全沒有可能。根據誰提出觀點就必須提供充足證據的原則，我們再來具體看看作者是如何證明他們的觀點的。
【這項研究做了哪些內容】
這篇文章的結果不復雜，分為三個部分。
第一部分是比較武漢新型冠狀病毒的基因組序列和其它276個哺乳動物冠狀病毒基因序列的關系，目的是看看這個新的病毒和誰的關系最近。結果發現，武漢新型冠狀病毒的序列和兩種蝙蝠的冠狀病毒的序列最為接近。這一結果在意料之中，大家已經知道其原始宿主是蝙蝠。
在文章結果的第二部分，作者利用 Similarity plot 分析的方法對冠狀病毒的基因序列進行研究，發現武漢新型病毒有一段基因組發生了同源重組，而同源重組的對象卻在目前的基因庫里找不到。還有，這段同源重組的區域就在刺突糖蛋白基因內部。因為刺突糖蛋白是識別宿主細胞受體的關鍵分子，所以作者推測這個未知來源的同源重組可能會對病毒的傳播有影響。
接下來是關鍵的第三部分。在這里作者想調查這個新型病毒的來源，他們采用了同義密碼子使用偏向的分析方法。
為了幫助讀者更好地理解這一點，我需要在這里介紹一下這個方法的原理。大家知道，我們的基因編碼不同的蛋白，從DNA到蛋白中間有一個翻譯的過程。三個DNA堿基編碼一個氨基酸。堿基有A、T、C、G四種，所以三個堿基在一起有64種不同的組合，而氨基酸的數量只有20種左右。所以，經常是幾種不同的三個堿基的組合編碼同一個氨基酸，至于使用哪一種組合并不是隨機的，而是有一定的偏向，這就是同義密碼子使用偏向（synonymous codon usage bias)。而不同的物種，比如人和蛇，他們的同義密碼子偏向是不同的。
從理論上來說，病毒為了更好地在宿主細胞里生存，那么它最好和宿主有著同樣的同義密碼子偏向。所以，對病毒和可能的宿主進行同義密碼子偏向分析，可以為尋找病毒可能的宿主提供依據。
作者就是這么做的，他們分析了蝙蝠冠狀病毒、武漢新型病毒和菜市場可能見到的一些動物（包括蛇、雞、穿山甲、蝙蝠、旱瀨等）以及人的同義密碼子使用偏向。結果發現與蝙蝠冠狀病毒和武漢新型病毒在同義密碼子使用偏向上最為接近的動物是蛇。于是作者認為蛇最有可能是武漢新型冠狀病毒的宿主。
隨后，作者還留意了用于此分析的兩種蛇的分布情況，發現他們在中國南方（包括湖北）均有分布。
以上就是作者為他們的結論提供的證據。那么，這些證據能支持作者的 “蛇很可能是武漢冠狀病毒的宿主” 的觀點嗎?
【分析方法有問題，文章結論不靠譜】
當然，我也要為我的觀點提供證據，還是來逐條分析。
文章結果的第一和第二部分其實和文章的“蛇很可能是武漢冠狀病毒的宿主”觀點基本上沒有關系，這部分結果也沒有什么問題，所以不用討論。
文章用來支持 “蛇很可能是武漢冠狀病毒的宿主” 觀點的證據是第三部分的結果。這個結果有很大的問題，甚至可以說不堪一擊。
首先在方法上，作者分析各種動物所采用的密碼子的數量很不相同，有的動物用了幾千萬個，而有的動物只用了幾萬個。這樣的分析可能會導致偏差。
就算是密碼子數量差異不是問題，這篇文章的結論依然不可能成立。
的確，從理論上來說，病毒為了更好地在宿主細胞里生存，它用和宿主同樣的同義密碼子使用偏向會好一些。但這對病毒來說并不是必須的，而且這篇論文的結果已經證明了這一點。在文中的第三部分的結果里，作者同樣分析了蝙蝠的冠狀病毒。但結果卻表明蝙蝠的冠狀病毒在同義密碼子使用偏向上最相似的居然也是蛇，而不是蝙蝠。
還有，假設作者把SARS和MERS病毒以及他們的中間宿主（果子貍和駱駝）也加進來做這個分析，一個可預測的結果是：SARS和MERS病毒在同義密碼子使用偏向上最為相似的同樣是蛇，而不是果子貍和駱駝。
總之，這個同義密碼子使用偏向分析并不適合用來研究冠狀病毒的宿主，所以作者的結論也就大有問題。
【如何確定新型冠狀病毒的宿主】
上面我提到，這篇論文所提供的證據病不能支持 “武漢新型冠狀病毒很可能是從蛇傳到人” 的結論。但不是說我就完全排除了蛇是中間宿主的可能性，那么如果有人依然認為蛇就是這個病毒的中間宿主，需要提供什么樣的證據呢？
首先，需要證明蛇身上有這種病毒。
其次，需要證明這種病毒能夠在蛇體內生長繁殖。
最后，需要證明從蛇身上提出來的病毒有致病性（比如用猴子做測驗）。
遺憾的是，該文的作者沒有去做任何一點，僅憑一些簡單的生物信息學分析就得出 “武漢新型冠狀病毒很可能是蛇傳給人” 的結論。同樣遺憾的是，《醫學病毒學雜志》居然發表了這樣一篇存在漏洞的論文。
的確，在一些急性傳染病流行的時候，科學家需要盡快公布自己的研究成果，科學雜志也應該盡快去發表學術論文。但這一切都應該在保存科學嚴謹的條件下進行，否則帶來的將是負面效果。
就拿這篇研究論文來說，它會給公眾一個 “蛇很可能就是傳染源” 誤導，這就會讓人們忽略真正的傳染源。
最后，也是更重要的，這樣的研究會影響公眾對科學界的信任。
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